ยาเสพติดทาลิโดไมด์ถูกเรียกคืนในทศวรรษ 1960 เนื่องจากทำให้เกิดความบกพร่องร้ายแรงในทารกแรกเกิด แต่ในขณะเดียวกันก็มีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและมะเร็งเม็ดเลือดอื่นๆ และสามารถร่วมกับญาติทางเคมีในการส่งเสริมการทำลายเซลล์ของโปรตีนจำเพาะสองชนิดที่เป็นสมาชิกของ กลุ่มโปรตีน "ปลอดยา" ทั่วไป (ปัจจัยการถอดรหัส) ที่มีรูปแบบโมเลกุลเฉพาะ ซึ่งก็คือมาตรฐานสังกะสี C2H2

ในการศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสารวิทยาศาสตร์ระดับนานาชาติ นักวิทยาศาสตร์จากสถาบัน MIT Boulder และสถาบันอื่นๆ พบว่าธาลิโดไมด์และยาที่เกี่ยวข้องอาจเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับนักวิจัยในการพัฒนาสารประกอบต้านมะเร็งชนิดใหม่ ซึ่งคาดว่าจะมีเป้าหมายประมาณ 800 ชนิด ปัจจัยการถอดรหัสที่มีแนวคิดเดียวกัน ปัจจัยการถอดความจับกับ DNA และประสานการแสดงออกของยีนหลายชนิด ซึ่งมักจะจำเพาะต่อเซลล์หรือเนื้อเยื่อบางประเภท โปรตีนเหล่านี้มีความเกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิดเมื่อมันผิดปกติ แต่นักวิจัยพบว่ามันอาจเป็นเรื่องยากที่จะกำหนดเป้าหมายพวกมันเพื่อการพัฒนายา เนื่องจากปัจจัยการถอดรหัสมักจะพลาดตำแหน่งที่โมเลกุลของยาสัมผัสโดยตรงกับพวกมัน

Thalidomide และ pomalidomide และ lenalidomide ที่เป็นญาติทางเคมีสามารถโจมตีเป้าหมายทางอ้อมได้โดยการรวมโปรตีนที่เรียกว่า cereblon ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสสองประการที่มี C2H2 ZF: IKZF1 และ IKZF3 เซรีบลอนเป็นโมเลกุลเฉพาะที่เรียกว่า E3 ubiquitin ligase และสามารถติดฉลากโปรตีนจำเพาะสำหรับการย่อยสลายโดยระบบไหลเวียนโลหิตของเซลล์ ในกรณีที่ไม่มีธาลิโดไมด์และญาติของมัน เซรีบลอนจะเพิกเฉยต่อ IKZF1 และ IKZF3; จะช่วยส่งเสริมการรับรู้ปัจจัยการถอดรหัสเหล่านี้และการติดฉลากเพื่อการประมวลผล

บทบาทใหม่สำหรับนี้โบราณยา

จีโนมมนุษย์มีความสามารถในการเข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัสประมาณ 800 ตัว เช่น IKZF1 และ IKZF3 ซึ่งสามารถทนต่อการกลายพันธุ์บางอย่างในโมทีฟ C2H2 ZF ได้ การระบุปัจจัยเฉพาะที่สามารถช่วยในการพัฒนายาสามารถช่วยให้นักวิจัยค้นพบว่าปัจจัยการถอดรหัสอื่นๆ ที่คล้ายคลึงกันมีความอ่อนไหวต่อยาที่มีลักษณะคล้ายธาลิโดไมด์หรือไม่ หากมียาที่มีลักษณะคล้ายธาลิโดไมด์อยู่ นักวิจัยสามารถตรวจสอบคุณสมบัติ C2H2 ZF ที่แม่นยำซึ่งสังเกตได้จากโปรตีนเซรีบลอน ซึ่งจะคัดกรองความสามารถของทาลิโดไมด์, พอมาลิโดไมด์ และเลนาลิโดไมด์ เพื่อกระตุ้นการย่อยสลายของโมทีฟ C2H2 ZF จำเพาะ 6,572 รายการในรุ่นเซลล์ ในที่สุด นักวิจัยระบุโปรตีนที่มี C2H2 ZF จำนวน 6 ชนิดที่อาจไวต่อยาเหล่านี้ โดย 4 ชนิดก่อนหน้านี้ไม่ถือว่าเป็นเป้าหมายของธาลิโดไมด์และญาติของมัน

จากนั้น นักวิจัยได้ทำการศึกษาคุณลักษณะเชิงหน้าที่และโครงสร้างของ IKZF1 และ IKZF3 เพื่อทำความเข้าใจกลไกการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยการถอดความ เซรีบลอน และทาลิโดไมด์ของพวกมันได้ดีขึ้น นอกจากนี้ พวกเขายังได้ใช้โมเดลคอมพิวเตอร์ที่กลายพันธุ์จำนวน 4,661 โมเดล เพื่อดูว่าปัจจัยการถอดรหัสอื่นๆ สามารถคาดการณ์ว่าจะเทียบเคียงกับซีรีบลอนเมื่อมียาหรือไม่ นักวิจัยชี้ให้เห็นว่ายาที่มีลักษณะคล้ายธาลิโดไมด์ที่ได้รับการดัดแปลงอย่างเหมาะสมควรกระตุ้นให้สมองติดแท็กไอโซฟอร์มเฉพาะของปัจจัยการถอดรหัส C2H2 ZF เพื่อนำมันกลับมาใช้ใหม่