คำอธิบาย

Lenalidomide (CC-5013) เป็นอนุพันธ์ของ Thalidomide และ immunomodulator แบบปากเปล่าLenalidomide (CC-5013) เป็นลิแกนด์ของ ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN) และทำให้เกิดการแพร่หลายและการเสื่อมถอยของปัจจัยการถอดรหัสต่อมน้ำเหลืองสองชนิดคือ IKZF1 และ IKZF3 โดย CRBN-CRL4 ubiquitin ligaseLenalidomide (CC-5013) ยับยั้งการเจริญเติบโตของมะเร็งต่อมน้ำเหลือง B-cell ที่เจริญเต็มที่อย่างจำเพาะ ซึ่งรวมถึง multiple myeloma และกระตุ้นการปลดปล่อย IL-2 จากทีเซลล์

พื้นหลัง

Lenalidomide (หรือที่รู้จักในชื่อ CC-5013) ซึ่งเป็นอนุพันธ์ในช่องปากของ thalidomide เป็นยาต้านมะเร็งที่มีฤทธิ์ต้านเนื้องอกผ่านกลไกต่างๆ รวมถึงการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน การยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ และผลโดยตรงของการสร้างเม็ดเลือดได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางสำหรับการรักษา multiple myeloma และ myelodysplastic syndrome เช่นเดียวกับความผิดปกติของ lymphoproliferative รวมถึงมะเร็งเม็ดเลือดขาว lymphocytic เรื้อรัง (CLL) และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด non-Hodgkinจากการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ Lnalidomide ส่งเสริมและฟื้นฟูการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันในผู้ป่วย CLL โดยการกระตุ้นการแสดงออกที่มากเกินไปของโมเลกุล costimulatory ในลิมโฟซัยต์ลิวคีมิกเพื่อฟื้นฟูภูมิคุ้มกันทางอารมณ์ขันและการผลิตอิมมูโนโกลบูลินตลอดจนปรับปรุงความสามารถของทีเซลล์และเซลล์ลิวคีมิกเพื่อสร้างไซแนปส์ด้วย T ลิมโฟไซต์

อ้างอิง

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia และ Segundo GonzalezLenalidomide และมะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟซิติกเรื้อรังไบโอเมด รีเสิร์ช อินเตอร์เนชั่นแนล 2013

ในหลอดทดลอง

Lenalidomide มีศักยภาพในการกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์ T และ IFN-γ และการผลิต IL-2เลนาลิโดไมด์ได้รับการแสดงเพื่อยับยั้งการผลิตโปรอักเสบไซโตไคน์ TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 และยกระดับการผลิตไซโตไคน์ต้านการอักเสบ IL-10 จาก PBMC ของมนุษย์Lenalidomide ลดการผลิต IL-6 โดยตรงและยังยับยั้งเซลล์ multiple myeloma (MM) และการทำงานร่วมกันของเซลล์ stromal ของไขกระดูก (BMSC) ซึ่งช่วยเพิ่มการตายของเซลล์ myeloma [2]มีการสังเกตปฏิสัมพันธ์ที่ขึ้นกับปริมาณยากับคอมเพล็กซ์ CRBN-DDB1 ด้วย Thalidomide, Lenalidomide และ Pomalidomide โดยมีค่า IC50 อยู่ที่ ~30μม, ~3μM และ ~3μM ตามลำดับ เซลล์นิพจน์ CRBN ที่ลดลงเหล่านี้ (U266-CRBN60 และ U266-CRBN75) มีการตอบสนองน้อยกว่าเซลล์ต้นกำเนิดต่อฤทธิ์ต้านการเพิ่มจำนวน Lenalidomide ในช่วงการตอบสนองต่อขนาดยา 0.01 ถึง 10μม[3].Lenalidomide ซึ่งเป็นแอนะล็อก thalidomide ทำหน้าที่เป็นกาวโมเลกุลระหว่างมนุษย์ E3 ubiquitin ligase cereblon และ CKIα แสดงให้เห็นว่ากระตุ้นการแพร่หลายและการเสื่อมสลายของไคเนสนี้ ดังนั้นน่าจะฆ่าเซลล์ลิวคีมิกได้โดยการกระตุ้น p53

ความเป็นพิษของยา Lenalidomide สูงถึง 15, 22.5 และ 45 มก./กก. ผ่านเส้นทางการให้ยาทาง IV, IP และ POถูกจำกัดโดยความสามารถในการละลายในพาหะนำยาแบบ PBS ของเรา ปริมาณยาเลนาลิโดไมด์สูงสุดที่ทำได้เหล่านี้สามารถทนได้ดี ยกเว้นหนูตายหนึ่งตัว (จากขนาดยาทั้งหมดสี่ขนาด) ที่ขนาดยาทางหลอดเลือดดำ 15 มก./กก.อย่างน่าสังเกต ความเป็นพิษอื่นไม่ถูกสังเกตพบในการศึกษาที่ขนาดยาทางหลอดเลือด 15 มก./กก. (n=3) หรือ 10 มก./กก. (n=45) หรือที่ระดับขนาดยาอื่นใดผ่านทางวิถีทาง IV, IP และ PO

พื้นที่จัดเก็บ

โครงสร้างทางเคมี

ข้อมูลทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง

ข้อมูลทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง