คำอธิบาย

Lenalidomide (CC-5013) เป็นอนุพันธ์ของ Thalidomide และสารกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบปากเปล่า Lenalidomide (CC-5013) เป็นลิแกนด์ของ ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN) และทำให้เกิดการแพร่เชื้อแบบเลือกสรรและการย่อยสลายของปัจจัยการถอดรหัสของน้ำเหลืองสองชนิดคือ IKZF1 และ IKZF3 โดย CRBN-CRL4 ubiquitin ligase Lenalidomide (CC-5013) ยับยั้งการเจริญเติบโตของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองบีเซลล์ที่โตเต็มที่โดยเฉพาะ รวมถึงมัลติเพิลมัยอีโลมา และกระตุ้นการปล่อย IL-2 ออกจากทีเซลล์

พื้นหลัง

Lenalidomide (หรือที่รู้จักในชื่อ CC-5013) ซึ่งเป็นอนุพันธ์ทางปากของทาลิโดไมด์ เป็นสารต้านมะเร็งที่มีฤทธิ์ต้านเนื้องอกผ่านกลไกต่างๆ รวมถึงการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน การยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ และผลกระทบโดยตรงต่อการเกิดมะเร็ง มีการศึกษาอย่างกว้างขวางสำหรับการรักษา multiple myeloma และ myelodysplastic syndrome รวมถึงความผิดปกติของต่อมน้ำเหลือง รวมถึงมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lymphocytic เรื้อรัง (CLL) และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด non-Hodgkin จากการศึกษาล่าสุด Lnalidomide ส่งเสริมและฟื้นฟูการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันในผู้ป่วย CLL โดยกระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของโมเลกุล costimulatory ในเซลล์เม็ดเลือดขาวมะเร็งเม็ดเลือดขาวมากเกินไป เพื่อฟื้นฟูภูมิคุ้มกันของร่างกายและการผลิตอิมมูโนโกลบูลิน ตลอดจนปรับปรุงความสามารถของเซลล์ T และเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวเพื่อสร้างไซแนปส์ด้วย T เซลล์เม็ดเลือดขาว

อ้างอิง

อานา พิลาร์ กอนซาเลซ-โรดริเกซ, แองเจิล อาร์. ปาเยอร์, ​​อันเดรีย อาซีเบส-ฮูเอร์ตา, เลติเซีย เฮอร์โก-ซาปิโก, โมนิกา วิลลา-อัลวาเรซ, เอสเธอร์ กอนซาเลซ-การ์เซีย และเซกุนโด กอนซาเลซ Lenalidomide และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lymphocytic เรื้อรัง ไบโอเมด รีเสิร์ช อินเตอร์เนชั่นแนล 2013

ในหลอดทดลอง

Lenalidomide มีศักยภาพในการกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์ T และ IFN-γ และการผลิต IL-2 Lenalidomide ได้รับการแสดงเพื่อยับยั้งการผลิตไซโตไคน์โปรอักเสบ TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 และยกระดับการผลิตไซโตไคน์ต้านการอักเสบ IL-10 จาก PBMC ของมนุษย์ Lenalidomide ควบคุมการผลิต IL-6 โดยตรงและยังยับยั้งการทำงานของเซลล์ multiple myeloma (MM) และการทำงานของเซลล์ไขกระดูก stromal (BMSC) ซึ่งจะเพิ่มการตายของเซลล์ myeloma[2] อันตรกิริยาที่ขึ้นกับขนาดยากับสารเชิงซ้อน CRBN-DDB1 ถูกสังเกตด้วยทาลิโดไมด์, เลนาลิโดไมด์ และโพมาลิโดไมด์ โดยมีค่า IC50 อยู่ที่ ~30μม, ~3μม และ ~3μM ตามลำดับ เซลล์การแสดงออก CRBN ที่ลดลงเหล่านี้ (U266-CRBN60 และ U266-CRBN75) มีการตอบสนองน้อยกว่าเซลล์ของผู้ปกครองต่อฤทธิ์ต้านการเพิ่มจำนวน Lenalidomide ตลอดช่วงการตอบสนองต่อขนาดยา 0.01 ถึง 10μม[3]. Lenalidomide ซึ่งเป็นอะนาล็อก thalidomide ทำหน้าที่เป็นกาวโมเลกุลระหว่างสมอง E3 ubiquitin ligase ของมนุษย์และ CKIα แสดงให้เห็นว่ากระตุ้นการแพร่หลายและการเสื่อมสลายของไคเนสนี้ จึงสันนิษฐานว่าสามารถฆ่าเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวด้วยการกระตุ้น p53

ความเป็นพิษของ Lenalidomide มีปริมาณสูงถึง 15, 22.5 และ 45 มก./กก. ผ่านทางช่องทางการบริหารทาง IV, IP และ PO จำกัดด้วยความสามารถในการละลายในพาหนะสำหรับให้ยา PBS ของเรา ปริมาณเลนาลิโดไมด์ที่ทำได้สูงสุดเหล่านี้สามารถทนต่อได้ดี ยกเว้นการตายของหนู 1 ตัว (จากทั้งหมด 4 โดส) ที่ขนาด 15 มก./กก. ทางหลอดเลือดดำ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไม่พบความเป็นพิษอื่นๆ ในการศึกษาที่ขนาดยาทางหลอดเลือดดำที่ 15 มก./กก. (n=3) หรือ 10 มก./กก. (n=45) หรือที่ระดับขนาดยาอื่นใดผ่านทางทาง IV, IP และ PO

พื้นที่จัดเก็บ

โครงสร้างทางเคมี

ข้อมูลทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง

ข้อมูลทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง